东晋的达官贵族中，王氏家族名望最高，权利也最大。西晋时王氏就很受司马炎信任，王衍是王戎的堂弟，在西晋后期成为主管朝政的大臣，与东海王司马越平起平坐。王衍还将自己的弟兄王澄、王敦等分别任命为荆州刺史和青州刺史，说这是“狡兔三窟”之计，可保证自己永远高贵。后来王衍被石勒杀死，王澄、王敦还在荆州、青州，没有遇害，成了东晋元帝司马睿的重臣。东晋时扶司马睿当皇帝最有功劳的是王导，王导与王敦等人也是叔伯弟兄，所以在东晋朝，王氏家族地位最高。

王敦是个及其残忍的人。当年，大贵族王恺、石崇互相斗富，经常把朝中有权有势的大官请到家中赴宴，王恺设宴会，让家中的女艺人吹笛助兴，只要有一点走调，便命人将吹笛人杀掉，客人们件王恺动不动就杀人，感到很不安，王敦却毫不在乎。石崇设宴，让家中的美女劝酒，客人不喝，就杀掉倒酒的美女，王导不会喝酒，也勉强喝下去，而王敦却不是，他不想喝就不喝，看着石崇连杀了三个美女。王导看不下去了，责备王敦，说他太固执，而王敦却说：“他杀他家的人，跟我有什么关系？跟你又有什么关系？”

王澄是王敦的哥哥，从小就经常教训王敦。王敦非常怕王澄，但也暗暗怀恨这个哥哥。当王澄在荆州被打败逃到王敦处避难时，王敦就不怎么尊重他了，王澄还想摆出架子来教训王敦，王敦一气之下，酒吧王澄和他的卫兵全杀了。

当司马睿正式称帝后，王敦在江南的声望越来越大，他因为平定流民起义立了大功，一直被提升到大将军的位置。当时，王导在东晋首都内部执政，王敦在长江中上游总管兵权，王氏弟兄权利太重，老百姓唱出了“王与马，共天下”的民谣。司马睿想控制一下王氏弟兄的权利，便任用刘隗、习协、戴渊、周颉等人为亲信，王敦不满，上表给司马睿，要求重用王导，司马睿不但不予理睬，还在军事上逐渐分散王敦的权力，王敦更加不满了，终于在322年发动兵变。

王敦从武昌发兵，王敦的死党沈充从吴兴起兵响应，南北同时向建康进攻；王敦发兵的理由是清楚皇帝司马睿身边的奸臣，这奸臣就是刘隗，他给晋元帝写了一封奏章，说刘隗强占国家财产，不会治理国家，弄得老百姓生活很穷苦，等等。

晋元帝司马睿见王敦造反，非常气愤，立即人昂刘隗、戴渊守卫京城，任命王导、戴渊、周颉等人领兵防御王敦，又命令右将军周礼专门守卫石头城，王敦领兵来到石头城下，采用部将杜弘的建议，猛攻石头城，城中守将周札坚持不住，率兵投降，王敦的士兵基本上没有伤亡，便占领了京城。石头城一被攻破，建康就很难守卫了，周颉、刘隗等人本来就不会打仗，士兵们与王敦的军队一接触就四散奔逃，溃不成军，王导也不愿意出去和王敦作战，只说自己士兵战败了。晋元帝司马睿急得坐卧不安，只得把刘隗、习协招来，流着泪对他们说：“你俩赶快逃命吧，王敦是一定要杀了你俩的！”习协和刘隗这才领着家里人出城逃命去了。

王敦占据了石头城，晋元帝的士兵失去了战斗力，眼看着只能任王敦宰割了，可王敦还不想背负造反的罪名，他装成一幅忠臣的面孔，派人对晋元帝说自己起兵是迫不得已，只要杀掉皇帝身边的几个奸臣就行了。晋元帝司马睿无可奈何，只得发下诏书，说王敦不但无罪，而且有功，将他加封为丞相，封为武昌郡公。诏书下达时，王敦坚决推迟，不接受加封，但也不听元帝退兵的命令，在石头城驻下来，也不去朝见皇帝。

这次兵变后，王敦实际上掌握了东晋军事、政治的全部权力，把和他政见不合的人杀死的杀死、免官的免官，还任用了一批亲信、死党，然后，才再次领兵回到武昌镇守。从此，晋元帝父子都对王敦恨之入骨。